高骈家族世代为禁军将领，好文善论。咸通（860年—874年）初，率禁兵万人戍长武城（今陕西长武西北），屡破党项部落，功冠诸军。并率军防御吐蕃。
南诏攻陷安南（治交趾，今越南河内）后，唐廷屡次遣将征讨，均未收复。咸通五年（864年），高骈奉命为安南都护、本管经略招讨使。次年，治兵于海门（今广西合浦），随后率5000人深入峰州（治今越南永富省白鹤县南），就地取粮赡军。咸通七年（866年），屡败南诏军，攻克交趾城，并招怀溪洞，收复交州（治交趾）郡邑，为首任静海军节度使，近十年的安南之患始平。咸通八年（867年），募工凿潜石，疏通安南至广州（今属广东）海路，使漕运无滞。
南诏军屡犯剑南西川（治今成都），进逼成都。乾符元年（874年）冬，骈奉命前往西川。南诏军慑其声威，请和退兵。骈至成都，发步骑5000追至大渡河，杀获甚众，继而于要道修筑城栅，置兵戍守；又筑成都砖城，加强防御。此后南诏不敢再犯。
乾符五年（878年），高骈先后任荆南、镇海节度使，镇压黄巢起义。次年，遣骁将张璘、梁缵分道击黄巢，多次将其击败，降服叛将秦彦、毕师铎、李罕之等数十人。广明元年（880年），又任诸道行营兵马都统，传檄征集天下兵，且广招募，共得兵7万，声威大震。唐廷对其深为倚重。不久，黄巢起义军自广州北上，进趋江淮，击杀张璘，高骈坐守扬州（今属江苏），保存实力，此后未再出兵。