早年经历
明成化八年十二月七日（1473年1月5日），李梦阳出生于甘肃庆阳，自幼家贫，10岁时举家随父还归故里，故《登科录》直书李梦阳为河南扶沟人。父时任封丘周王府教授，颇受温和王信赖，李梦阳也深得器重，“入饱出嬉”，学业长进。
得罪权贵
弘治六年（1493），李梦阳登癸丑科乡试解元，弘治七年（1494）登甲寅科进士。初授户部主事时，即对当时外戚建昌侯侯张延龄怙宠横甚，人莫敢问的嚣张气焰深恶痛绝。他不畏权势，直言上书，写了有名的《应诏指陈疏》，直陈时弊的“二病、三害、六渐”，大胆地揭发了寿宁侯“招纳无赖，网利贼民、夺人田土，拆人房屋，虏人子女，要截商货，占种盐课，横行江河，张打黄旗，势如翼虎”等罪行，因此引来杀身之祸。寿宁侯怀着对他的刻骨仇恨，于帝前对其百般陷害，将其解职问罪，严刑拷打，诸贵戚亦并急欲杀害李梦阳而后快，后因皇帝不许，李梦阳才得官复原职。
几经沉浮
弘治十八年（1505），李梦阳进郎中，时明武宗（即正德皇帝）初立，宦官刘瑾等“八虎”使皇帝万机渐废，诸大臣上书皆不能上达，他又毅然为户部尚书韩文写疏揭发刘瑾，几成杀身之罪。先是正德二年（公元1507年），刘瑾假传旨贬李梦阳为山西布政司经历（掌管出纳文件），并勒令其退职回家，后刘瑾又罗织罪名，使李梦阳入狱。多亏康海力求，才使李梦阳免死。
正德五年（1510），刘瑾被诛，李梦阳被平反，官复原职，升为江西按司提学副使。后又因其得罪人太多，最后以李梦阳“欺压同列、挟制上官”之罪让其居家住闲。
正德十四年（1519）宁王朱宸濠谋反被诛，原衔恨之人趁机揭发李梦阳是其同党，又将李梦阳逮捕入狱。多亏大学士杨廷和、刑部尚书林俊等人上书力陈李梦阳无罪，才使他得以获释。
终不复仕
嘉靖帝即位后，诸大臣虽对李梦阳相继屡荐，终因几十年风雨的世宦生涯，使李梦阳看透了世间之险恶，竟不为官。他治园池，招宾客，饮酒著述，名驰海内。嘉靖八年十二月三十日（1530年1月28日），李梦阳卒，时年五十八岁。隆庆初年，谥景文。