沈约是“神不灭”论的积极维护者。南朝时期，佛教盛行，但也出现了反佛的斗士。刘宋时期的史学家范晔是一位无神论者，“常谓死者神灭，欲著《无鬼论》”，确信“天下决无佛鬼”。萧齐时，竟陵王萧子良“精信释教”，而他的属官、无神论思想者范缜则“盛称无佛”。萧子良质问范缜：“君不信因果，世间何得有富贵，何得有贱贫？”范缜回答他：“人之生譬如一树花，同发一枝，俱开一蒂，随风而堕，自有拂帘坠于茵席之上，自有关篱墙落于粪溷之侧。……贵贱虽复殊途，因果竟在何处？”范缜还进一步批评佛教的“因果”论，阐述他的“无佛”思想，以问答的形式，写出著名的《神灭论》，认为：“神即形也，形即神也，是以形存则神存，形谢则神灭也。”“形者神之质，神者形之用，是则形称其质，神言其用，形之与神不得相异也，”此论一出，“朝野喧哗”，萧子良“集众僧难之而不能屈。”范缜还表示绝不“卖论取官”。
梁武帝天监六年（507年），范缜的《神灭论》公诸于世，产生了更大的影响。梁武帝是一个佞佛的皇帝，他动员王公朝贵六十余人著文围攻范缜，范缜在理论上终不后退，显示了他的无神论思想的坚定性。在这次激烈的思想辩难中，沈约先后写了《答释法云书难范缜神灭论》、《形神论》、《神不灭论》、《难范缜神灭论》、《六道相生作佛义》、《因缘义》等文。沈约申言：“神本不灭，久所服膺；‘神灭’之论，良用骇惕。”（《答释法云书难范缜神灭论》）他在《神不灭论》中辩解说：“生既可夭，则寿可无夭，夭既无矣，则生不可极，形、神之别，斯既然矣。然形既可养，神宁独异？神妙形粗，较然有辨。养形可至不朽，养神安得有穷？养神不穷，不生不灭，始末相较，岂无其人。自凡及圣，含灵义等，但事有精粗，故人有凡圣。圣既长存，在凡独灭。”
沈约用寿、夭来说明形神之别是一种诡辩；宣扬“养形可至不朽”，更是荒谬之论。但他说的“神不灭论”却又带着浓厚的世俗等级色彩，即“圣人”之“神”可以“长存”，而“凡人”之“神”还是要堙灭的。这显然是为了用“神不灭论”来“证明”现实等级社会的“合理”。宗教观念和等级观念在这里是结合在一起了。沈约所撰的《内典序》、《佛记序》等文，也都是在反复宣扬这些观点。这种观点在《宋书》中，有的是直接以佛教灵验的故事出现的，有的是以“天命”所归的说教出现的。