毛奇龄的学识渊博，能治经、史和音韵学，亦工词，擅长骈文、散文、诗词，都自成家数。精通音律，并从事诗词的理论批评。他在书法艺术上也功力深厚，有自己的艺术风格，在清代初年很受推崇。毛奇龄的书法，骨力骏健、笔势挺拔，儒雅清奇、个性强烈，是文人书法中很有代表性的一位。毛奇龄博览群书，经学词章，各擅胜场。遇有异说，必“搜讨源头”、“字字质正”，好持自己独特见解。其所撰《四书改错》是针对朱熹《四书集注》之抨击。毛奇龄一生以辩定诸经为己任，力主治经以原文为主，不掺杂别家述说。他在少林寺写的《大学知本图说》，为其得意之作。以及其他众多著作，均阐明他的治经思想。除潜心经学外，对地方志也有研究，著有《湘湖水利志》3卷、《萧山县志刊误》3卷等。此外，毛对文学、音乐颇有造诣，好诗词歌赋，著有《西河诗话》、《西河词话》多卷；又曾教授乐律，著有《竟山乐录》4卷、《乐本解说》2卷等。近人邵瑞彭评其词“雅近齐、梁以后乐府，风格在晚唐之上”。
毛奇龄以经学傲睨一世，挟博纵辩，务欲胜人，抨击朱熹《四书集注》，撰《四书改错》，阮元尝推他对乾嘉学术有开山之功。他亦好为诗。初受知于陈子龙；反复变化，由三唐而上窥齐梁。其论诗，主张以“涵蕴”、不着□际“见难”，以“能尽其才”为妙；大抵尊唐抑宋，甚至痛诋苏轼。所作亦颇博丽窈渺，声名甚著。曾有琉球使者过杭州拜访他，并觅买其诗集。但毛奇龄自谓其诗“酬应者十九，宴游者十一，登临感寄无闻焉”，张维屏也说：“名家古诗多存寿诗者，殆无过毛西河。”（《国朝诗人征略》）可见其内容比较狭窄和贫乏。他还写了一部《仲氏易》，把宋人讲的《易经》推倒了。毛奇龄认为周敦颐的《太极图》是来自道佛的文献。