白手起家
石崇是西晋开国元勋石苞的第六子，因生于青州，所以小名齐奴。他少年时便敏捷聪明，有勇有谋。
公元273年（泰始九年），石苞临终时将财物分给几个儿子，只不给石崇。石崇的母亲向石苞请求，石苞说：“这孩子尽管年纪小，以后他自己是能得到财富的。”
好学不倦
石崇二十多岁就担任修武县令，以有才能著名。后入洛阳任散骑侍郎，又迁任城阳太守。公元280年（太康元年），石崇因参与伐吴有功，被封为安阳乡侯。他在郡任职时虽有职务，仍好学不倦，后因疾病自求解职。不久，又被拜为黄门郎。
石崇的兄长石统因事触犯了扶风王司马骏，有关部门受司马骏指使，上奏弹劾石统，武帝打算严惩石统，后又赦免他。因石崇没有上朝谢恩，有关部门想把罪名再加到石统身上。石崇便向武帝上表辩白，得以解脱。经屡次升迁任散骑常侍、侍中。武帝因为石崇是功臣之子，又有才干，非常器重他。
谏开封赏
公元290年（永熙元年），晋惠帝司马衷即位，由太傅杨骏辅政，杨骏心里明白他平时就没有好名声，便想效仿魏明帝即位时的先例，普遍给大臣们进封爵位，以便讨好众人，收买人心。石崇与散骑侍郎蜀郡人何攀一起上奏认为：“陛下被正式立为太子有二十多年，现在继承了大业，但是遍施奖赏，赐予爵位，比泰始之初及各位将领平吴的功绩得到的奖赏还要丰厚，这就使轻重不相称了。况且占卜得知，大晋传国世代无穷，现在开创的制度，是要传于后世的，如果有爵位就必得进升，那么几代以后，就没有人不是公侯了。”他们的意见没有被采纳。
劫商至富
不久，石崇被外调任南中郎将、荆州刺史，兼领南蛮校尉，加职鹰扬将军。石崇在南方得到一个鸩鸟雏，把它送给后军将军王恺。按当时制度规定，鸩鸟不能到长江以北，此事被司隶校尉傅祗所纠察荐举。惠帝下诏宽恕石崇，将鸩雏烧死于街市。
石崇聪明有才气，但任侠而行为不检点。任荆州刺史时竟抢劫远行商客，取得巨额财物，以此致富。后来被征召为大司农，因征召的诏书未到他就擅离职守而被免职。不久，被拜为太仆。公元297年（元康六年），出任征虏将军，假节、监徐州诸军事，镇守下邳。石崇有别馆建在河阳的金谷，又名梓泽。他前往徐州时几乎倾城出动来，在金谷为他设帐饯行。石崇到下邳后，与徐州刺史高诞争酒互相侮辱，军司上奏弹，被免职（《晋书·嵇绍传》说嵇绍任徐州刺史，当时石崇任都督，尽管性情傲慢粗暴，但嵇绍以道义相助，所以石崇很是亲敬他）。
绿珠坠楼
石崇后来担任卫尉，与潘岳共同巴结奉承权臣贾谧，贾谧与他们很亲善，号称“二十四友”。贾谧的外祖母广城君郭槐每次出来，石崇遇到时总先下车站在路左，望尘而拜。他就是如此卑鄙奸佞。
公元300年（永康元年），赵王司马伦发动政变，诛杀贾后等人，贾谧也被杀，石崇因是贾谧同党而被免官。石崇的外甥欧阳建之前因弹劾司马伦而与其有仇。石崇的爱妾绿珠，相貌美艳，善吹笛。司马伦的党羽孙秀派人去索要绿珠，石崇当时在金谷别馆，正登上凉台，面临清澈的河水，婢女在旁伺候。孙秀的使者将要人的事告诉石崇，石崇将自己的数十个婢妾都引出来让使者看，婢妾们都是满身兰麝的芳香，披戴绫罗细纱。石崇对使者们说：“从中挑选吧！”使者说：“君侯这些婢妾美丽倒是美丽，然而我本是受命来要绿珠，不知哪个是？”石崇勃然发怒说：“绿珠是我的爱妾，你们是得不到的。”使者说：“君侯博古通今，明察远近，希望三思。”石崇说：“不需要三思了。”使者出去后又转回来劝石崇，但他最终还是没有答应。孙秀恼怒之下，劝司马伦杀石崇和欧阳建。
石崇、欧阳建也暗地得知他们的计谋，便与黄门侍郎潘岳暗地劝淮南王司马允、齐王司马冏谋划诛杀司马伦与孙秀。孙秀觉察了这些事，就假称惠帝诏命逮捕石崇与潘岳、欧阳建等人。当时石崇正在楼上宴饮，甲士到了门前。石崇对绿珠说：“今天我为了你而惹祸。”绿珠哭着说：“我应该在你面前死去来报答你。”便自投于楼下而死。石崇说：“我不过是流放到交趾、广州罢了。”直到被装在囚车上拉到东市，这才叹息道：“这些奴才是想图我的家产啊！”押他的人答道：“知道是家财害了你，为何不早点把它散发掉！”石崇无法回答。他的母亲、兄长、妻妾、儿女不论老少共十五人都被杀害，石崇遇害时五十二岁。
当初，石崇家的稻米饭撒在地上，过了一夜，都变成了螺，时人认为这是石崇全家被杀的征兆。有关部门查阅石崇的财产簿籍，有水碓三十多处，奴仆八百余人，其他珍宝财货田宅也有这样大的规模。
公元301年（永宁元年），司马伦被杀，惠帝复位后，以九卿礼仪重新安葬了石崇，并封石崇的从孙石演为乐陵公。