班固的祖先于秦汉之际在北方从事畜牧业致富。后来世代从政，并受儒学熏陶。曾祖父况，举孝廉为郎，成帝时为越骑校尉；况女被成帝选入宫中为婕妤；大伯祖父伯，受儒学，以“沈湎于酒”谏成帝，官至水衡都尉；二伯祖父斿，博学，官至右曹中郎将，曾与刘向校理秘书；祖父稚，官至广平相，被王莽排挤而为延陵园郎；父亲班彪，曾在光武帝时徐县令，后来专心于史籍研究，编写《史记·后传》数十篇，是东汉著名的史学家。
班固自幼聪慧，九岁能诵读诗赋，十三岁时得到当时学者王充的赏识，建武二十三年（公元47年）前后入洛阳太学，博览群书，穷究九流百家之言。建武三十年，其父班彪卒，自太学返回乡里。居忧时，在班彪续补《史记》之作《后传》基础上开始编写《汉书》，至汉章帝建初中基本完成。
永平元年(公元58年)班固向当时辅政的东平王上书，受到东平王的重视。
永平五年（公元62年）有人向朝廷上书告发班固“私改作国史”。皇帝下诏收捕，班固被抓，书籍也被查抄。幸得其弟班超上书申说班固著述之意，地方官也将其书稿送到朝廷。汉明帝了解情况后，很欣赏班固的才学，召他到校书部，任命他为兰台令史（兰台是汉朝收藏图书之处），掌管和校定图书。明帝时，曾任兰台令史（中央档案典籍管理员），秩俸为二千石，与陈宗、尹敏、孟异共同撰成《世祖本纪》，升迁为郎，负责校定秘书。又与人共同记述功臣、平林、新市、公孙述事迹，作列传、载记二十八篇奏上。
章帝时，班固职位很低，先任郎官。建初三年（公元78年）升为玄武司马，是守卫玄武门的郎官中的下级官吏。由于章帝喜好儒术文学，赏识班固的才能，因此多次召他入宫廷侍读。章帝出巡，常随侍左右。奉献所作赋颂。对于朝廷大事，也常奉命发表意见，与公卿大臣讨论，曾参加论议对西域和匈奴的政策。
建初四年，章帝效法西汉宣帝石渠阁故事，在白虎观召集当代名儒讨论五经同异，并亲自裁决。其目的是广泛动员古文学派的力量，促进儒家思想与谶纬神学紧密结合，加强儒家思想在思想领域的统治地位。在这次会议上，班固以史官兼任记录，奉命把讨论结果整理成《白虎通德论》，又称《白虎通义》。
章帝后期，班固辞官回乡为母亲服丧。
汉和帝永元元年（公元89年），大将军窦宪奉旨远征匈奴，班固被任为中护军随行，参预谋议。窦宪大败北单于，登上燕然山（今蒙古境内的杭爱山），命班固撰写了著名的《燕然山铭文》，刻石记功而还。班固与窦宪本有世交之谊，入窦宪幕府后，主持笔墨之事，关系更为亲密。永元四年，窦宪在政争中失败自杀，洛阳令对班固积有宿怨，借机罗织罪名，捕班固入狱。同年死于狱中，年六十一岁。此时所著书，八“表”及“天文志”均未完成。
班固著汉书未完成而卒，和帝命其妹班昭就东观藏书阁（东汉皇家图书馆）所存资料，续写固之遗作，然尚未毕便卒。同郡马续，乃昭之门人，博览古今，帝乃召其补成七“表”及“天文志”。
此外，班固也是东汉最著名的辞赋家之一，著有《两都赋》、《答宾戏》、《幽通赋》等。