早年经历
徐有贞本名徐珵，宣德八年（1433年）进士及第，被选为庶吉士，后授翰林院编修。他身材矮小，但精明干练，颇有心计，而且喜好功名，对天文、地理、兵法、水利、阴阳五行等学问都有研究。
明英宗在位期间，天下承平已久，边防守备松弛，而西南地区却连年用兵。徐珵对此颇为忧虑，他在正统七年（1442年）上疏朝廷，提出关于兵政的五条建议，得到了明英宗的嘉许，但却未被采用。正统十二年（1447年），徐珵升任翰林院侍讲。
倡议南迁
正统十四年（1449年），明英宗亲征瓦剌，结果在土木堡（今河北怀来东南）兵败被俘。二十万大军全军覆没，史称土木堡之变。瓦剌首领也先进逼北京。孙太后（即孝恭皇后）命郕王朱祁钰监国，总理国政，召集群臣商讨战守对策。徐珵托言星象有变，建议迁都南京，以避刀兵，遭到太监金英的训斥。兵部侍郎于谦坚决反对，道：“提议南迁的人应当斩首！”礼部尚书胡濙、户部尚书陈循等重臣均附和于谦。徐珵大为沮丧，不敢再言。
同年九月，朱祁钰被群臣拥立为皇帝，是为明景帝，遥尊英宗为太上皇。他任用于谦等人，组织北京保卫战，同时派遣十五名科道官到外地招募军队。其中徐珵被派往彰德（今河南安阳），并代行监察御史职权。明军经过多番抵抗，终于迫使也先撤军北归，取得了北京保卫战的胜利。十一月，徐珵返回北京，仍旧担任翰林院侍讲徐珵素来追求功名，但却因南迁之议遭到内廷的讪笑，以致长久不得升迁，只得转而奉承阁臣陈循，希望得到其举荐。当时，朝廷用人多取决于于谦。徐珵便通过于谦门生，向于谦求取国子祭酒之职。于谦向明景帝举荐徐珵。但景帝却不同意，并道：“就是那个提议南迁的徐珵吗？此人生性狡诈，担任国子祭酒会败坏监生心术。”徐珵不知缘由，以为是于谦从中作梗，对他深怀怨恨。后来，徐珵听从陈循的建议，改名为徐有贞。
治理黄河
景泰三年（1452年），徐有贞升任右谕德。当时，黄河沙湾河段（在今山东阳谷）决口已有七年。朝廷先后派多位官员治理，但却始终未能平息河患。景泰四年（1453年），明景帝召集廷臣朝议，让他们推荐治水人才。群臣都推荐徐有贞。景帝不知徐有贞便是徐珵，遂任命他为左佥都御史，让他到张秋（在今山东阳谷）治理黄河。
徐有贞经过实地考察，认为应设置水门、开凿支河、疏浚运河，以疏塞浚并举的方法平息河患，得到景帝批准。他征发民夫，亲自督率工程建设，在张秋到黄河、沁水之间开凿沟渠（即广济渠）、修建水闸（即通源闸）。当时，工部尚书江渊建议派五万京军前去支援，希望能在三个月内完工，尽早解决漕粮转运问题，却被徐有贞拒绝。徐有贞历经五百五十余日的艰辛努力，终于圆满的完成治河工程。
景泰六年（1455年）七月，徐有贞被召回北京，佐理都察院事务，后又出京巡视漕河。他奏请朝廷，免除济宁十三州县河夫的官马徭役。景泰七年（1456年），山东地区发生洪灾，境内河堤多有毁坏，唯有徐有贞负责修筑的河堤依然完好。明景帝便命徐有贞再到山东治理水患。徐有贞修复旧堤决口，在临清到济宁之间设置多处减水闸门，成功平息水患。景帝亲自召见慰劳，进拜他为左副都御史。
参与复辟
明英宗被释放回国后，虽有太上皇的名位，但一直被明景帝软禁在南宫。景泰八年（1457年）正月，景帝病重。武清侯石亨、都督张軏、宦官曹吉祥为求不世之功，有意迎英宗复辟。曹吉祥到后宫拜见孙太后，密告复辟一事，取得太后支持。石亨与张軏则去寻求太常寺卿许彬的帮助，并在许彬的建议下，连夜拜访徐有贞。徐有贞大喜过望，当即与他们一同密谋。
正月十六日晚，石亨、曹吉祥等人齐聚徐有贞家中，决定当夜便发动政变。当时恰有瓦剌扰边的战报传来，张軏借机以保护京城安全为由，调集京营官兵入城。石亨负责皇城卫戍，掌管城门钥匙，于四鼓时分打开长安门，将政变军队放入皇城，而后反锁宫门，以阻遏外兵。
石亨、徐有贞等人直奔南宫，因宫门紧锁，便撞破宫墙而入。太上皇英宗忙出来查看。徐有贞等人都跪伏在地，请英宗重新登基，然后让人抬来乘舆，簇拥着英宗前往大内。英宗在途中询问诸人姓名，以示不忘功臣，随即由东华门进入大内。东华门守军本欲上前阻拦，但因英宗表明身份，皆返身而逃。徐有贞等人将英宗送入举行朝会的奉天殿，将其扶上御座，而后叩拜道贺，高呼“万岁”。此时已是正月十七日凌晨五更时分，群臣都在朝房等待早朝，却听到奉天殿中喧噪不已，皆感惊愕。这时钟鼓齐鸣，宫门大开。徐有贞走出，高声宣布英宗复位的消息，并催促群臣进殿朝贺。群臣先是愕然，继而入内参拜。正月二十一日，明英宗正式复皇帝位，改元天顺。
担任首辅
明英宗复辟当日（十七日），便对夺门之变的功臣大加封赏。徐有贞兼任翰林学士，进内阁参预机枢政务，又加兵部尚书。同时，兵部尚书于谦、大学士王文被逮捕下狱，诬以“更立东宫”、“谋迎立襄王子”等罪名，定为谋反，判处极刑。英宗认为于谦曾有大功，不忍将其杀害，为此犹豫不决。但徐有贞却进言道：“不杀于谦，复辟之事师出无名。”英宗这才下定决心，于正月二十三日将于谦、王文处斩。
天顺元年（1457年）三月，英宗封徐有贞为奉天翊卫推诚宣力守正文臣、武功伯，兼任华盖殿大学士，掌文渊阁事，赐诰券，子孙世袭锦衣卫指挥使（《皇明人物考》作武功卫指挥使）。当时，陈循、萧鎡、商辂等阁臣皆被斥遂。徐有贞成为内阁首辅，尽掌阁权，朝野内外为之侧目。而明英宗对徐有贞也是倾心委任，允许他可以随时进见。徐有贞大权在握后，便逐渐疏远石亨、曹吉祥，与二人的矛盾日益激化。他经常在英宗面前提及石曹二人的不法行为，挑起英宗对二人的不满情绪。后来，御史杨瑄上疏弹劾石亨、曹吉祥，称二人侵占民田。徐有贞与阁臣李贤皆称杨瑄所奏属实，明英宗遂下诏褒奖杨瑄。石亨、曹吉祥大为怨恨，日夜图谋构陷徐有贞。
连遭贬徙
明英宗当时正宠信徐有贞，常屏退左右随从，与其密谈。曹吉祥便让小太监窃听二人谈话，然后再故意把听到的内容泄露给英宗。明英宗非常惊讶，询问他如何得知。曹吉祥道：“我是从是徐有贞那里听说的。陛下哪天对他说过什么事，外面没有不知道的。”明英宗信以为真，从此逐渐疏远徐有贞。
同年六月，御史张鹏等人上疏弹劾石亨，结果奏疏还未呈上，便被给事中王铉泄露给石亨、曹吉祥。石曹二人到英宗面前哭诉，称是由内阁在幕后指使。英宗大怒，将诸御史下狱，并以“图擅威权，排斥勋旧”的罪名逮捕徐有贞[23] 。这时天象突变，雷电交加，冰雹大作，狂风吹折树木。英宗认为这是上天示警，便释放徐有贞，将他贬为广东参政。石亨仍不罢休，又暗中投递匿名书，对英宗大肆指斥，然后嫁祸给徐有贞，称是徐有贞因怨望而指使门客马士权所为。英宗命将已经启程的徐有贞抓回。
七月，徐有贞在德州被追上，抓回北京，与马士权一同关进诏狱。但经过审讯，却查无实据。不久，明英宗因承天门失火，大赦天下。石亨担心徐有贞获释，对明英宗道：“徐有贞封爵时，自撰诰券辞文，其中有‘缵禹成功’之句，而且他还选择武功县为封邑。大禹曾受禅称帝，而武功县曾是曹操封邑。他这是以大禹、曹操自比，有非份之望。”刑部侍郎刘广衡认为应将徐有贞斩首弃市。最终，明英宗将徐有贞贬为庶民，流徙金齿（在今云南）。
晚年生活
天顺四年（1460年），石亨因罪庾死狱中。英宗又想起徐有贞，对李贤、王翱道：“徐有贞有何大罪？都是被石亨等人陷害的。现在可赦免其罪，让他返回乡里。”徐有贞回到家乡吴县，从此纵情山水。
成化元年（1465年），徐有贞获准“冠带闲住”，恢复官员身份，仍赋闲在家。他自负文武全才，常叹息不获信用，但因馋杀于谦，遭到时人的仇视，因此始终未能得到起复。
成化八年（1472年）七月，徐有贞病逝，终年六十六岁。