令狐楚为初唐十八学士令狐德棻之后，五岁就能写文章。唐德宗贞元七年（791年），与状元尹枢同榜进士及第。当时李说、严绶、郑儋相继任河东节度使，都尊重令狐楚的才华和品行，召引他在幕府任职，从掌书记直到判官。德宗爱好文学，每次察看从太原府来的奏章，必然能认出令狐楚的手笔，多次赞美不已。
唐宪宗时，擢职方员外郎，知制诰。经判度支皇甫镈推荐，令狐楚入朝为翰林学士、中书舍人等职。元和十三年（818年）四月，出为华州刺史。十月，皇甫镈升任宰相，授令狐楚为河阳节度使。
元和十四年（819年）四月，宰相裴度遭到皇甫镈等人排挤，被外调为河东节度使。七月，皇甫镈推荐令狐楚入朝，自朝议郎被授为朝议大夫，升任中书侍郎、同中书门下平章事。他与皇甫镈共同任相，深受其照顾。
元和十五年（820年），宪宗去世，令狐楚担任山陵使，因亲吏赃污事贬衡州刺史。唐敬宗继位后，又重新提拔他为户部尚书、东都留守、天平军节度使、吏部尚书，累升至检校尚书右仆射，封彭阳郡公。
开成元年（835年）三月初三上巳节，文宗在曲江亭宴请百官。令狐楚因为刚刚诛杀宰相等人，不应该赏宴，于是独自称病不前往，受到议论者的称美。令狐楚厌恶宦官擅权，多次上疏请求解职。四月，令狐楚出任检校左仆射、兴元尹，充任山南西道节度使。
开成二年十一月十二日（837年12月13日），令狐楚在山南西道节度使任上逝世，享年七十二（一作七十）岁。追赠司空，谥号“文”。后因其子令狐綯显贵，累赠太尉。
令狐楚长于诗，当时他与白居易、元稹、刘禹锡唱和酬答的作品很多。令狐楚有《漆奁集》130卷流行于世。他自称为“白云孺子”。
令狐楚政治上一生积极参与牛李党争，属于牛僧孺一党的重要人物。文学上，令狐楚以古文大家闻名，尤善四六骈文，被誉为庾信之后的古文文宗。他在天平军节度使任上举荐李商隐，并传授其骈文技巧，为一时佳话。