明成化十九年（1483），何景明出生，其母李氏梦见太阳落到了自己怀里，所以取名景明。
成化二十二年（1486），景明三岁时，其长兄景韶中了举人。二哥景阳也学有小成，这激励了何景明。景明天性聪明，六岁可以对联，八岁可以写文章，读书强记能力很强。
弘治八年（1495），何景明12岁的时候，其父亲在渭源县为官时，也带着何景明。
弘治十一年（1497），何景明归家，大哥景韶教他读《尚书》，只九个月就可以讲解了。此时沁水御史李瀚巡按汝宁，调试信阳诸生，当读了何景明的卷子之后大叹"奇才"，并特意到信阳来看何景明。于是何景明在这时就出名了。
弘治十二年（1499），何景明16岁时，与二兄同时中举（省试），何景明以《尚书》经第三名中举。
弘治十三年（1500），何景明参加礼部的春试，因为文中多奇字，主考官不欣赏，所以名落孙山。归家后，二哥任巴陵县令，何景明和他一起到了巴陵。
弘治十五年（1502），景明20岁时，终于考上了进士。按理何景明就照例为庶吉士，但因他生性耿直，所以没有成为庶吉士。
弘治十七年（1504），22岁这一年，正式授为中书舍人。中书舍人，任起草诏令之职，参与机密，由文笔好者、有德者任之，属从七品。
弘治十八年（1505），何景明奉命出使云南，一年后回京。何景明为官之时，也是大宦官刘瑾当权之时，当时正德皇帝明武宗只有15岁，对他无可奈何。何景明上书首辅要求制裁刘瑾，但没有用，何景明便请求还乡，刘瑾批准。
何景明回信阳住了四年，除读书、写书之外就是游玩。此期间何景明大哥和父母相继去世。
正德五年（1510）刘瑾被诛，何景明官复中书舍人，并任内阁讲经官。讲官为帝王和大臣讲儒家经典，一月三次。
正德十三年（1518），35岁这一年，何景明升为吏部验封司员外郎，为从六品，长官为吏部尚书。下设四司：文选清吏司、验封司、稽勋司和考功司。验封司掌封爵、世职、恩荫、难荫、请封、捐封等事务。也很有实权。
正德十三年（1518），升为陕西提学副使。官至四品。
正德十六年（1521），何景明因病辞官，回归故里，6天后病故，年仅39岁。