蔡确，字持正，是泉州晋江人，父亲蔡黄裳时为陈州录事参军，年逾七十，宰相陈执中出知陈州，发现他无法处理政务，就想让他辞职，蔡黄裳因家中贫苦，要养家糊口而不愿意辞官。陈执中说：“你如果不自己请求辞职，我也一定会向朝廷上疏解除你的职务。”蔡黄裳不得已，只得上表辞官。一家人流落在陈州。生活十分贫苦，经常吃了上顿没下顿。这种情况一直持续到蔡确考中了进士。
蔡确十分聪慧，崇尚气节，不拘小节。后中仁宗嘉祐四年科进士，调任邠州司理参军，因受贿被告发。陕西路都转运使薛向巡视陕西时，想治他的罪，见他仪表秀伟，召他谈话，认为他很不寻常，反而更加称赞他。
韩绛任陕西宣抚使时巡视地方，蔡确设宴款待，作诗称赞韩绛是：儒苑昔推唐吏部，将坛今拜汉淮阴。韩绛好高兴认为他很有才干，于是把他推荐给自己的弟弟开封知府韩维，被韩维任命为管干右厢公事，不久韩维因被杨桧弹劾而出知外郡，反对变法的刘庠接任开封知府。旧制新知府上任，衙中属官当行庭参之礼，即文武官员小跑进官厅，向新知府跪拜。如果是文官，知府就站着接受此礼。若是武职，则还要自报官衔姓名，知府坐着受礼。蔡确认为此礼不合，而不肯行庭参之礼，刘庠责问他为何不行礼。蔡确答道“为什么要庭参？”刘庠说道：“百多年来都有这样的先例”。蔡确说：“唐末五代时，藩镇的掾属都是节度使自己征辟的，因此才有庭参的礼仪。太祖开国后其他地方就废止不用了，本朝太宗和真宗即位前都曾任过开封府尹，当时府中属官与之尊卑太殊，因此开封府还有此礼，如今同朝为臣，在陛下一同侍奉皇帝，虽然是先例却也不能再用。”刘庠不能反驳，只得向皇帝弹劾他。蔡确于是自请解除官职。
宋神宗和王安石听说这事后都很欣赏他，神宗称赞蔡确熟悉典故，王安石推荐蔡确为三班主簿，又因为受到邓绾的举荐，被任命为监察御史里行。熙宁六年（1073年），王韶开拓熙河，公费使用过多。秦凤路兵马都总管郭逵弹劾他的罪状，朝廷下诏让杜纯查案，杜纯查证后上奏说：“王韶使用的公款出入不明，无法查勘”。王安石认为他所言不实，又派遣了蔡确复查，蔡确奉命办案，为王韶陈述了冤情。正是蔡确的公正办案，保证了王韶开拓河湟之事不致中断，在第二年攻下河、宕、岷、叠、洮五州，拓地两千里。神宗在接受群臣朝贺时，高兴地解下玉带赐给王安石。不久王安石依照惯例乘马入宣德门却被卫士打下了马，王安石请皇帝依法处置。蔡确上疏谈论王安石的错误。加直集贤院，迁侍御史知杂事。
范子渊疏浚黄河工程，知制诰熊本巡察后发现不对劲，被范子渊弹劾，蔡确弹劾熊本党附文彦博，熊本被罢黜，蔡确代替他为知制诰、知谏院兼判司农寺。熙宁九年（1076年）十月，王安石罢相，由吴充接任。三司使沈括拜见吴充谈论免役法在两浙路的实行不利于民，应当加以更易。蔡确上疏弹劾：“沈括既然觉得免役法需要变更，为什么当年不在他检正察访的时候说，现在却在不属于他管的时候说？他身为近臣，既然眼见朝廷的法令有不当之处，却不公开在朝廷上说出来反而在私底下告诉宰执大臣？他岂是为了朝廷好，只是想要依附大臣，为自己的利益着想罢了。他这是觉得王安石罢相了，新法就可以动摇了。希望陛下对他加以治罪”。沈括因此被贬黜为宣州知州。
相州有三个人以“劫盗杀人”的罪名被当地判处为死罪。但审刑院经过复查后发现这是个错判了的案子，其中的两名从犯不应当被判处死罪。便要求相州改判，但此时两名从犯都已经被处决了。此事牵连到了审理此案的相州观察判官陈安民，陈安民的亲姐姐是文彦博儿子文及甫的生母，而文及甫是左相吴充的女婿。于是陈安民为了消灾弭祸，一面让下属用钱贿赂大理寺上下官员，一面让文及甫请吴充之子吴安持帮忙。蔡确认为事关大臣，不是开封府可以了结的，于是移交给了御史台，杜绝了官官相护的官场人情。后来，右相王珪力荐蔡确参与审理（史书说他“锻炼成狱”，成了他被污为奸臣的证据之一。）因此事，蔡确被擢升为御史中丞、领司农寺，新法中的“常平、免役皆成其手”。左相吴充想废止新法，蔡确说：“曹参与萧何有矛盾，等到曹参代替萧何为相，却遵从萧何指定的法令。现在陛下主持变法，怎么能允许吴充因与王安石的私怨而废除呢？”
元丰五年，拜尚书右仆射兼中书侍郎（神宗元丰改制，此为右宰相官名即次相）。当时富弼居住在西京洛阳，上疏说蔡确是小人，不可以重用。当初议定官制时，大致是仿照《唐六典》，不论事情大小，都由中书省取旨，门下省审核，尚书省执行，三省分班奏事，权归中书省。蔡确对王珪说：“您任宰执这么长时间，必然会是中书令。”王珪深信不疑。蔡确却对皇帝说：“三省的长官位高权重，不需要设置长官，只需要让左右仆射分别兼任两省侍郎就可以了。”皇帝认为他说的很对。因此蔡确名义上是次相，实际上却大权在握，王珪虽然是尚书左仆射兼门下侍郎（神宗元丰改制，此为左宰相官名即首相），但也只能拱手听命罢了。皇帝虽然按照顺序任命王珪、蔡确为相，却不加以礼重，多次因为小错对他们处以罚金。每次受罚就去宫门谢罪。宰相受罚金并去宫门谢罪，是前所未有的，人们都认为这事可耻。
哲宗即位（1086年），转任左仆射兼门下侍郎（左相），时宣仁太后（安徽蒙城人）垂帘主政，引北方大士族代表韩缜（韩绛弟）为右相，并用韩缜两个侄子为列卿，与蔡确相抗衡。蔡确在担任神宗的山陵使时，灵车出发的前天晚上，他不在外住宿，在路上又不侍从。回来后，还不请罪。御史刘挚、王岩叟接连弹劾他，说蔡确有十个应该罢职的理由：“在熙宁、元丰年间，冤假错案和苛政，蔡确由头至尾都参与了。到如今才对人说：‘蔡确当时哪敢说什么！’他的意图是想巩固自己的地位，反把过错归于先帝了。”接着，保守派陆续返朝廷，司马光、吕公著被任用后，要全面废除新法。蔡确不让，把责任都揽到自己身上，说那是自己建议实行的。但是，他终单拳难敌众手，元祐元年闰二月，被罢为观文殿学士、知陈州（今河南省周口市淮阳县）。第二年，因他弟弟蔡硕的事被削夺官职，转任安州（今湖北安陆），又转任邓州（今河南省邓州市）。又因《游车盖亭》诗语涉讥讪朝廷而被追贬英州别驾、新州安置，后卒于贬所。
绍圣元年，冯京去世，哲宗临奠。蔡确的儿子蔡渭，是冯京的女婿，在丧礼上向哲宗诉冤。第二天，哲宗下诏恢复蔡确为正议大夫。绍圣二年，赠太师，谥曰忠怀，派使者保护他的棺椁下葬，又在京城赏赐宅第。崇宁初年，配飨哲宗庙庭。蔡京请徽宗手书“元丰受遗定策殊勋宰相蔡确之墓”赏赐给他家。蔡京和太宰郑居中不合，郑居中因遭家丧而离职，蔡京怕他被重新起用，郑居中是王珪的女婿。当时蔡渭改名为蔡懋，蔡京让他重管先前的政事，来阻止郑居中，于是追封蔡确为清源郡王，皇上亲自书写他的碑文，立在墓前。蔡懋也被升为同知枢密院事，蔡确的二儿子蔡庄为从官，蔡确的弟弟蔡硕，被赠为待制，他的女儿都被超升封爵，众女婿都当了官，贵宠震动当世。
宋高宗即位后，下诏列举群奸的罪状，追贬蔡确为武泰军节度副使，把蔡懋流放到英州，把给蔡确的一切恩惠全部削夺，天下称快。