早年经历
王珪年轻时性情淡雅，志向深沉，不重名利，从不随便交结朋友，深受叔父王頍的赞赏。593年（开皇十三年），王珪被召入秘书内省，授为太常治礼郎，参与校定图书典籍。
仁寿四年（604年），王頍随汉王杨谅起兵反对隋炀帝，兵败被杀。王珪是王頍之侄，按律应当连坐。他逃到终南山中，隐居十余年。
投奔唐朝
大业十三年（617年），李渊攻入关中，拥立代王杨侑为帝，进封唐王，册长子李建成为世子。王珪得到丞相司录李纲的举荐，出任世子府谘议参军。
唐高祖武德元年（618年），李渊受禅称帝，建立唐朝，是为唐高祖，册封李建成为皇太子。王珪被任命为太子中舍人，后改任太子中允，深受李建成器重。
武德七年（624年），庆州刺史杨文干兵变，李建成与秦王李世民的矛盾加剧。唐高祖认为：王珪未能劝导太子，致使其兄弟失和，将他流放巂州（今四川西昌）。
累职拜相
武德九年（626年），李世民发动玄武门之变，诛杀李建成，立为皇太子，不久继位，是为唐太宗。王珪与魏征一同召回朝中，出任谏议大夫。同年十月，唐太宗追封李建成为息王，以礼改葬，王珪与魏征等原东宫属官一同前去送葬。
贞观元年（627年），唐太宗对群臣道：“只有君臣相得，天下才能太平。汉高祖以武功取天下，能够传国久远，就是因任用贤臣之故。我虽然不算圣明，也希望你们能直言劝谏，使天下安定。”王珪进言道：“陛下若能广开言路，纳取谏言，臣必竭尽心力。”唐太宗遂准许谏官同宰相一同入宫议政。当时，王珪多次进谏，深受太宗信任，改任黄门侍郎，兼太子右庶子，赐爵永宁县男。同年八月，王珪请侍中高士廉向唐太宗呈递密奏。高士廉却将密奏扣下，因此获罪被贬。贞观二年（628年），王珪以接替高士廉，代理侍中之职，并进爵永宁郡公。贞观四年（630年），唐太宗正式任命王珪为侍中。
教导魏王
贞观七年（633年），王珪因泄露禁中密语，被贬为同州刺史。贞观八年（634年），唐太宗又召王珪回朝，任命他为礼部尚书，并命他参与修定《五礼》。
贞观十一年（637年），王珪兼任魏王老师，负责教导魏王李泰。他以老师自居，坦然接受李泰的拜礼。当时，李泰请教忠孝之事，王珪道：“皇帝是你的君主，侍奉他要竭尽忠诚；皇帝又是你的父亲，侍奉他要竭尽孝心。尽忠尽孝可以树立自己，可以成就美名。汉东平王刘苍曾说：‘为善最乐’，希望你记住这话。”唐太宗得知后，高兴地道：“李泰可以不犯过失了。”
贞观十二年（638年），王珪上奏道：“三品以上官员遇见亲王都要下车行礼，这不符合礼仪。”唐太宗不高兴的道：“你们为彰显尊贵，便轻视皇子吗？”王珪与魏征极力劝谏，唐太宗遂听从王珪的建议，削减诸王权势。
病逝
639年（贞观十三年），王珪得病。唐太宗命女儿南平公主（王珪儿媳）前去探视，又命民部尚书唐俭为他调理药剂饮食。不久，王珪病逝，终年六十九岁。唐太宗素服举哀，并命李泰率百官送葬，追赠他为吏部尚书，赐谥号为懿。