信奉道教
嘉靖帝信奉道教、敬鬼神，这与他从小生长的环境关系密切。荆楚之地本就是道教的源头，嘉靖帝的父母也尊信道教，耳濡目染对嘉靖帝的影响不言而喻。嘉靖帝个性很强，认定的事大多难以改易，他不仅本人信道，当上皇帝以后，还要全体臣僚都要尊道，尊道者升官发财，敢于进言劝谏者轻则削职为民，枷禁狱中，重则当场杖死。嘉靖帝时道士邵元节、陶仲文等官至礼部尚书，陶仲文还一身兼少师、少傅、少保数职，这在明朝历史上是空前绝后的。
嘉靖帝迷信丹药方术，他派人到处采集灵芝，并经常吞服道士们炼制的丹药。为满足自己修道，嘉靖帝数次遴选民女入宫，每次数百名。嘉靖帝二十一年（1542年），嘉靖帝命宫女们清晨采集甘露兑服参汁以期延年，致使上百名宫女病倒。宫女们忍无可忍，以杨金英为首的宫女差点将嘉靖帝勒死，这就是历史上罕见的宫女弑君的“壬寅宫变”。特别是经“壬寅宫变”幸得未死，从此移居西苑，设醺炼丹，迷信道士邪说，养生修道，二十余年不回大内，法纪逐渐松弛。另在宫内外兴建大量宫殿庙宇，加重百姓的负担，使得国家财政危机愈益深重。
嘉靖帝任用道士，把自己的想法写在纸上，然后让道士烧掉， 企图让神仙知道自己的想法，有一个叫蓝道行的道士，平生最恨奸臣严嵩，借助这个机会向嘉靖帝传达了“奸臣如严嵩，忠臣如徐阶”的字样，最终使权臣严嵩落马，而严嵩之前是嘉靖帝最喜欢的臣子，蓝道行也借助这一事件得以登上《明史》。
壬寅宫变
嘉靖二十一年（1542年）十月，十几个宫女以杨金英为首，决心要害死嘉靖帝。一天夜里，她们找到嘉靖帝的宿处，一拥而上，七手八脚按住他，用绳索勒住他的脖子，不料慌乱之中，把绳索打成了死结，费了九牛二虎之力，也勒不死嘉靖帝，其中两个妃子一看事态不妙，就扔下了其他宫女，向皇后报告，想以此得以宽侑。皇后立即带人救下了气息奄奄的嘉靖帝。可怜以杨金英为首的这些宫女，包括那两个向皇后打报告的妃子都被处以极刑。
事后，嘉靖皇帝便搬到西苑的万寿宫，不敢住在紫禁城的寝宫里。
海瑞骂嘉靖
嘉靖四十五（1566）年，时任户部主事（正六品）海瑞上《治安疏》，严厉批评嘉靖帝妄想长生，无父子、君臣、夫妇之情，称“天下人不直陛下久矣”，又称如皇帝“一旦翻然悔悟，日御正朝，与宰相、侍从、言官讲求天下利害，洗数十年之积误，置身于尧、舜、禹、汤、文、武之间”，“天下何忧不治，万事何忧不理，此在陛下一振作间而已”。嘉靖帝大怒，命左右“趣执之，无使得遁”，司礼监掌印太监黄锦在旁说：“此人素有痴名。闻其上疏时，自知触忤当死，市一棺，诀妻子，待罪于朝，僮仆亦奔散无留者，是不遁也。”嘉靖帝默然，留中不发数月。
海瑞骂皇帝那一年是嘉靖四十五年的春天，嘉靖帝是这一年冬天死掉的。嘉靖帝老了，当时徐阶也起了重要作用。嘉靖本来要杀海瑞的，徐阶说：海瑞是想当比干，皇帝想成全他一个忠臣的名声吗？嘉靖皇帝说：“此人可方比干，第朕非纣耳”。就把海瑞关在监狱里10个月没理他。