杨慎自幼聪颖，十一岁即能作诗。十二岁，写成《古战场文》,众人皆惊。进京后，写《黄叶诗》，为李东阳所赞赏，让他在自己门下学习。明武宗正德六年（1511）中式辛未科殿试一甲第一名（状元），赐进士及第，授翰林院修撰。正德十二年（1517）八月，武宗微行出居庸关，杨慎上疏抗谏，被迫称病还乡。
此外，杨慎的父亲也是明朝的三朝老臣——内阁首辅杨廷和。
明世宗即位，被召至京师，任经筵讲官。嘉靖三年（1524），“大礼议”爆发，杨慎与王元正等二百多人伏於左顺门，撼门大哭，自言“国家养士百五十年，仗节死义，正在今日。”世宗下令将众人下诏狱廷杖，当场杖死者十六人。十日后，杨慎及给事中刘济、安磐等七人又聚众当廷痛哭，再次遭到廷杖。杨慎、王元正、刘济都被谪戍。
杨慎动身前往戍地云南永昌卫。从前其父廷和当国之时，曾经裁撤锦衣卫冗员，有怀恨在心者趁机埋伏在途中，伺机加害杨慎。杨慎有所准备，处处小心。驰骋万里，到达云南之后，几乎一病不起。
两年后，杨廷和生病，杨慎得以短暂回家探视，其父病愈后又返回永昌。不久，率家奴协助平定寻甸安铨、武定凤朝文叛乱。嘉靖八年（1529），杨廷和病逝，杨慎获准归葬其父。此后，或暂回四川，或在云南省城，或停留于永昌，在各地均得到地方官员善待。
世宗因大礼议之故，对杨廷和、杨慎父子极其愤恨，常问及杨慎近况，大臣则回答杨慎“老病”，世宗才稍觉宽慰。杨慎听闻此事，更加放浪形骸。常纵酒自娱，游历名胜。《乐府纪闻》称他“暇时红粉傅面，作双丫髻插花，令诸妓扶觞游行，了不为愧。”终世宗一世，六次大赦，杨慎终不得还，按明律年满六十岁可以赎身返家，但无人敢受理。杨慎年近七旬时，曾返回泸州短住，不久又被巡抚派人押解回永昌。嘉靖三十八年（1559）七月，卒於戍地。明穆宗隆庆初年，追赠光禄寺少卿，明熹宗天启时追谥文宪。《明史》有传。
喜藏书。早年，明司礼监大藏经厂，贮列朝书籍甚富，他多次至阁中翻览书籍。据传曾攫取数册《永乐大典》据为己有。其后主事李继先奏命查对时，戏以窃书之名。家有“双桂堂”，为读书、贮书之所。曾编撰有《杨氏书目》，明末藏书家王道明在其《笠泽堂书目》中有记载。清初姜绍书记明一代藏书家，将他与杨士奇、吴宽、茅坤、宋濂等并列。著述多至100余种，李调元刊《函海》时，曾作专辑收录所著之书。重要结集有《升庵集》散曲有《陶情乐府》。