早年经历
崔铉早年考中进士，进入藩镇幕府，历任荆南掌书记、西蜀掌书记、左拾遗、司勋员外郎、知制诰、翰林学士（后加承旨）、户部侍郎。他曾针对唐武宗喜好蹴踘、角抵的行为，上表劝谏，得到武宗褒奖。
担任宰相
会昌三年（843年），唐武宗任命崔铉为宰相，授为中书侍郎、同中书门下平章事，后又兼任户部尚书。会昌五年（845年），崔铉因与李德裕不和，被免去宰相之职，外放为陕虢观察使。
会昌六年（846年），唐宣宗继位，任命崔铉为检校兵部尚书、河中节度使、河中尹，封博陵县开国子。大中三年（849年），崔铉被召拜为御史大夫，不久再次拜相，担任正议大夫、中书侍郎、同平章事。
大中五年（851年），党项入寇。崔铉欲独掌相权，便趁机排挤右仆射白敏中，建议派大臣前去镇抚。唐宣宗遂将白敏中外放，让他征讨党项。不久，崔铉升任金紫光禄大夫、尚书左仆射、门下侍郎、弘文馆大学士，进封博陵县开国公。
出居淮南
大中九年（855年），崔铉被罢为扬州大都督府长史、淮南节度使，加检校司徒，进封魏国公。唐宣宗亲自在太液亭饯行，并赐诗一首，称他“七载秉钧调四序”，对他执政七年间的政绩表示认可。
大中十二年（858年），宣州都将康全泰发动兵变，驱逐观察使郑薰。唐宣宗命崔铉兼任宣歙观察使，让他征讨叛军。同年十月，崔铉收复宣州，斩杀康全泰等人。宣宗加封他为检校司空，但却免去其兼任的观察使之职。
移镇江陵
咸通元年（860年），崔铉担任山南东道节度使，后改任荆南节度使，出镇江陵。
咸通九年（868年），徐州戍将庞勋在桂林发动叛乱，率戍卒北返中原，沿途大肆劫掠。崔铉召集兵马，扼守江湘要害，想要尽擒叛军。庞勋得知后，不敢进入荆南境内，只得改道江西、淮右。
崔铉最终在江陵去世，但具体时间不详。